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            誘導心肌細胞“一分為二”或圓心臟再生夢的小分子組合

            2022-04-20 17:00:00 來源:科技日報

            研究人員發現,5SM可以顯著改善心肌梗死后成年大鼠的心功能,減少心臟纖維化的面積,并通過激活乳酸信號和mTOR通路,促進心肌細胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉化,最終誘導心肌細胞增殖和分裂。

            心血管疾病嚴重威脅人類健康。其中,心肌梗死(MI)會導致大量心肌細胞死亡,而剩余的心肌細胞再生能力有限,最終導致心臟纖維化和心力衰竭。促進心肌細胞再生是心肌梗死患者康復的關鍵。

            近日,北京大學未來技術學院熊經緯教授、北京大學化學與分子工程學院雷教授、復旦大學趙世民教授合作,在《細胞干細胞》期刊上發表了一項研究。本研究在國際上首次報道了五種小分子的組合能有效促進成年大鼠的心臟再生,對心肌梗死的治療起到一定的作用。

            面對哺乳動物心臟再生的世界性難題。

            對于嚴重的心肌梗死,臨床上一般有兩種處理方式。一種是植入支架打開堵塞的血管,促進血液流向心肌梗死區,從而緩解心肌缺血的癥狀;二是服用可以保護心臟的藥物?!暗@兩種方法都無法恢復因心肌梗死而丟失的心肌細胞,嚴重心肌梗死患者3-5年內死亡率高達50%?!毙軅フf。

            “在過去的20年里,世界上治療心肌梗塞藥物的研發沒有太大進展?!毙芙浘曉诮邮芸萍既請笥浾卟稍L時表示,治療心梗的藥物研發成本高,成功率低。很多大型藥企都砍掉了這個項目,所以大量心?;颊叩呐R床需求沒有得到滿足。

            面對這種困境,外界對心臟再生醫學寄予厚望。

            你能使受損的心臟再生嗎?這個問題至今沒有答案。熊經緯表示,心臟再生領域還有很多未解決的問題。例如,增加成年哺乳動物內源性心肌細胞的增殖對心臟再生非常重要,但成年哺乳動物內源性心肌細胞的增殖率很低;再如內源性心臟干細胞有利于促進心臟再生,但尚未發現成年哺乳動物的內源性心臟干細胞。再比如,可以用胚胎干細胞在體外產生心肌細胞,然后移植到體內,但效率低,容易引起心律失常甚至死亡。

            解決心臟再生這一世界性難題已成為許多生物醫學科學家的夢想。

            此前,有研究人員發現特定的基因和小核酸可以促進成年哺乳動物心肌細胞的再生,但這種機制存在兩個問題:一是基因和小核酸輸送到人體過程中使用的病毒載體可能會產生副作用,存在安全風險;二是這些基因或小核酸輸送到心臟后,表達不可控,存在腫瘤風險,最終會導致動物死亡。也有報道稱,單個化學分子在治療心肌梗死方面有一定作用,但治療效率很低。此外,也有人通過基因編輯將心臟中的其他細胞(如成纖維細胞)轉化為心肌細胞。這種方法在體外效率很高,但在動物體內效率很低。

            能不能另辟蹊徑?熊經緯研究斑馬魚很久了。這種低等動物擁有人類沒有的“超能力”。3354斑馬魚心臟受損后一到兩個月就能完全恢復。這是因為斑馬魚的心臟會使部分心肌細胞分裂,即一分為二,這就是“再生”。

            受到斑馬魚的啟發,熊經緯產生了疑問:包括人類在內的哺乳動物能否像斑馬魚一樣,通過分裂心肌細胞來再生受損的心臟?

            找到能誘導心肌細胞增殖的小分子組合。

            2016年,“以前化學小分子庫比較有限,現在已經比較全了。一些庫反映了小分子的結構多樣性,而另一些庫則側重于小分子的藥用特性?!毙芙浘暯榻B,他們的靶向小分子不僅要促進心肌細胞的再生,還要具有良好的藥性,即ADME(吸收、分布、代謝和排泄)性質和安全性,可以進入臨床I期試驗,以便后期圍繞這些小分子進行藥物研發。

            化學小分子庫中有11000個小分子是他們篩選出來的具有良好藥性的。如果是人工篩選,工作量會非常大。為解決這一問題,研究團隊采用了雷建立的一套高通量篩選系統進行篩選。為了“鎖定”促進心肌細胞分裂成兩個的小分子,研究小組采用了兩種熒光細胞周期報告系統,FUCCI(標記有絲分裂的S-G2-M期)和MADM(顯示胞質分裂)。FUCCI報告系統非常敏感,符合條件的小分子會很快被標記出來。MADM系統可以進一步驗證小分子促進細胞分裂成兩個的效果。

            “高通量篩查系統和靈敏的報告系統提高了篩查效率。原來要三年才能完成的事,現在一年或半年就完成了?!毙軅フf。

            最終,研究團隊經過6輪篩選,找到了13個候選小分子?!叭欢?,這13個小分子只能有效誘導心肌細胞進入細胞周期,而不能誘導其進行一分為二的胞質分裂。后來我們想把候選小分子組合起來再驗證它們的效果,但是13個小分子的組合太多了。我們的策略是首先驗證兩兩組合的效果?!鄙鲜鲅芯空撐牡牡谝蛔髡?、北京大學博士生鄭麗霞說。

            鄭麗霞介紹,基于兩兩組合的效果,他們進一步結合數學模型,預測出促增殖效果最好的小分子組合。通過體外和體內實驗發現,由鹽酸去氧腎上腺素、Barcetinib、去氫駱駝蓬堿、VO-OH PIC三水合物和AZD3965組成的小分子組合5SM能夠成功誘導成年小鼠的心肌細胞重新進入細胞周期并發生胞質分裂。

            體外實驗完成后,還必須驗證小分子組合5SM在體內的療效。鄭麗霞介紹,由于體內和體外給藥方式、劑量和給藥次數會有所不同,他們多次嘗試,調整給藥方式,最終突破難題,證明5S。

            M在體內同樣可以發揮作用。

            研究人員發現,5SM可顯著改善成年大鼠心梗后的心臟功能,減少心臟纖維化面積,并可通過激活乳酸信號和mTOR通路,促進心肌細胞代謝由氧化磷酸化向糖酵解轉換,最終誘導心肌細胞增殖和分裂。

            心?;颊哂型蒙闲》肿咏M合化學藥

            這項研究成果首次在國際上發現促進心臟再生的小分子藥物組合,揭示了心臟再生領域新的細胞和分子機制,并有望找到治療心梗的候選小分子藥物。

            熊敬維表示:“有一個很重要的發現就是,我們找到的這些小分子并不通過目前主流認為的Yap通路和MAPK通路起作用,而是通過改變心肌細胞的代謝起作用,這和以前研究發現的心肌細胞再生機制不同?!?/p>

            對于這項研究成果,中國醫學科學院阜外醫院心血管疾病國家重點實驗室研究員聶宇評價道:“這項研究成果意義重大,這是國際上第一個通過化合物組合誘導心肌細胞原位增殖的研究成果。利用化合物促進心臟再生是大家所期待的一種方式,因為安全性更高?!?/p>

            熊敬維表示,接下來,研究團隊要進一步研究這些小分子發揮作用的機制,同時,基于這項理論成果研發出一些新技術,為開發治療心梗的藥物提供新思路和新策略,并開展臨床藥物研發工作。

            “我們已經知道了這5個小分子中哪個發揮的作用最大,我們想再從另外的4個小分子中找一兩個發揮輔助作用,并據此研發新的藥物。如果在大鼠和豬實驗中證明有藥效,我們會推動開展臨床試驗,爭取在兩年內申請到國家藥監局的相關批文。如果順利的話,估計5—8年后,我們有望看到心?;颊咴谥委熤杏蒙闲》肿咏M合化學藥物?!毙芫淳S對此充滿期待。

            此外,這項研究成果將給其他領域的再生醫學研究帶來一些啟示。熊敬維稱,這些小分子組合可能會對神經元再生、腎臟再生、骨骼肌再生等其他領域再生問題的研究提供借鑒?!拔艺J為,其啟示作用體現在兩方面:首先,要促進沒有或還沒有找到成年干細胞的實體器官再生,可以考慮采取讓細胞一分為二的再生策略;其次,可以借鑒這5個分子發揮作用的關鍵信號通路?!毙芫淳S說。記者 代小佩

            欄目導讀

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